Pirmoji Marko Tveno knyga – apsakymų rinkinys „Šokinėjanti varlė“ – pasirodė 1867 m. Tačiau neretai jis pristatomas kaip vaikų rašytojas, nes pasaulinę šlovę atnešė kūriniai vaikams: „Tomo Sojerio nuotykiai“, parašyti 1876 m., „Princas ir elgeta“ (1881) ir „Heklberio Fino nuotykiai“ (1884).
Rašydamas „Tomo Sojerio nuotykius“, Tvenas ir pats nelabai suprato, kam bus skirta knyga – vaikams ar suaugusiems. Vis dėlto, labiau galvojo apie suaugusiuosius. Tačiau vaikų literatūros korifėjai įtikino autorių, jog tai puiki knyga berniukams.
„Heklberio Fino nuotykiai“ – rašytojo šedevras. Formuluodamas apysakos sumanymą, Tvenas rašė: „Imsiu trylikos keturiolikos metų berniuką ir paleisiu į gyvenimą...; bet ne Tomą Sojerį, Tomo Sojerio charakteris tam netinkamas.“
Minėtas apysakas Tvenas rašė būdamas senyvo amžiaus. Taip jis prisiminė savo vaikystės dienas, kurios jam atrodė kaip šviesi idilė. Vaizduojamas miestelis – tai Tveno vaikystės Hanibalas, Tomas Sojeris – pats autorius, o draugai, išdaigos, žaidimai – ne prasimanymai, bet išgyventi dalykai. Istorinė apysaka „Princas ir elgeta“ – keliasluoksnė, emociškai paveiki knyga. Tai vienas meistriškiausių, meniniu požiūriu originaliausių vaikų literatūros klasikos tekstų.
Pasisekimo sulaukė kartu su Čarliu Vorneriu (Charles Warner) 1874 m. parašytas romanas „Paauksuotas amžius“ („The Gilded Age“), „Gyvenimas prie Misisipės“ (1883), „Jankis karaliaus Artūro dvare“ (1889), ir kt.
Marko Tveno kūrybai būdingas aštrus komiškumas, sarkazmas, humoras. Autorius pastebi įvairius gyvenimo reiškinius, demaskuoja visuomenės klastingumą, veidmainiškumą, kitas ydas. Lietuviškai pirmieji Marko Tveno kūriniai pasirodė 1904 m. Tilžėje išleistoje knygelėje „Dvi Marko Tvėno ir viena Brėt-Harto apysakos“.
